制作“下一个ADC”PROTAC背面的焦虑与野望

　　年末无大事产生，写点偏技能向的东西，一方面协助本身整理干流的立异技能，另一方面也权当用内容赌后边两年或许走出来的一些方向。

　　之所以聊这个，一种原因是百济、诺诚、海思科等在小分子范畴颇有建树的公司这两年在密布布局；另一边，药明康德、博腾两家在这样的范畴其完成已做好了一些提早占身位的工作。

　　这个方向尽管不像核酸等方向最近有海外“武松”们的持续煽风点火，但笔者觉得这是一个有望像“ADC革化疗的命”那般改写整个小分子范畴医治的技能，幻想空间满意广。

　　之所以还没完全火一个根本原因，仍是在于这项技能诞生还很早，而不是有啥“大的硬伤待处理”。

　　关于企业来讲，由于还很早，所以现在去布局也算是“差异化竞赛”，关于出资者来说，也算是为它或许的爆火提早做做预备。

　　（该部分是技能布景告知，比较庸俗，写出来是为了让作者自己更好的了解该技能，读者主张直接跳到第二部分讲海内外药企的布局）

　　Proteolysis Targeting Chimera，蛋白降解靶向嵌合体，这是一个能把方针蛋白“拉”到人体相关降解体系的一种东西。

　　和ADC结构相似，PROTAC也是由两个经过衔接子 (Linker) 衔接的配体组成的异双功用小分子结构：一个配体招募并结合方针蛋白 ，而另一个配体招募并结合E3泛素衔接酶。

　　这个“E3衔接酶”，便是细胞里专门给蛋白贴毁掉标签的工人。它就像快递公司的分拣员——看到包裹上贴了特定标签，就马上把它送上毁掉传送带。

　　E3衔接酶本身人体细胞里“正常整理废物”的一套体系中的一环，而PROTAC的原理是去绑架这个体系，让它去整理一些本来不需求整理的蛋白（比方癌细胞里的致病蛋白）。

　　搞定“不行成药”：传统药物是“占位驱动”，有必要死死卡住蛋白的活性位点（像钥匙插锁孔）；而PROTAC是“事情驱动”，只需求时间短贴上标签就能诱导降解，这让它能霸占许多传统药物束手无策的靶点。

　　低剂量、低毒性：传统药物有必要保持高浓度才干持续“占坑”，简单积储毒性；PROTAC则像催化剂，一个分子能循环处理多个致病蛋白，以极低的剂量完成耐久作用。

　　战胜耐药难题：传统药物一旦靶点骤变（锁眼变形）往往失效，而PROTAC对结合力的要求低，能有用躲避骤变带来的耐药问题。

　　不过，硬币总有双面。PROTAC分子量大导致的口服吸收难题、潜在的脱靶危险以及共同的Hook效应（剂量过高反而失效），一度是其临床转化的难点。

　　但这都是些工程化的问题，不是机理层面的问题，这些勤劳的药明康德们都有方法处理，仅仅时间问题。

　　由于E3衔接酶衔接的都是小分子量的靶蛋白，所以PROTAC肯定是一个不会碰抗体类药物蛋糕的技能（有没有或许的联用空间？）。

　　理论上任何一款小分子靶向药都能规划成PROTAC，但或许是ADC这两年太热，第一个出圈的PROTAC仍是聚集在无法做成ADC的两款性激素相关的肿瘤上：乳腺癌和前列腺癌。

　　这儿就有必要夸下辉瑞了，其真实许多范畴，他都是先行者，但一直没有一个真实走向成功（ALK按捺剂克唑替尼算一个？），立异药的老话说得好，确实是九死一生。

　　不过辉瑞的这个ARV-471，在ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中二期数据完胜ER按捺剂的规范疗法（艾拉司群和氟维司群），但一到了三期数据就严峻拉跨，一度给整个PROTAC范畴蒙上了暗影。不过辉瑞现在找到了ESR1基因骤变这一细分方向三期持续做下去了，听说现在数据还OK。

　　赛诺菲和新基的AR PROTAC没啥太大的新意，假如成了，算是替代辉瑞成为第一个为PROTAC正名的企业。这儿要点讲讲百济的BGB-16673（catadegbrutinib）。

　　百济的泽布替尼（二代BTK按捺剂）很成功，公司在打造泽布接棒产品，除了BCL-2这个新靶点之外，没有像惯例做法那样押注第三代BTK（非共价可逆），而是直接上了PROTAC。

　　优点是领先了一个医治代际（至少五年），害处是过于急进，PROTAC的技能可行性直到现在其实还没有100%被验证。

　　不过，百济现在不再像五年前那样小体量了，有必定容错的空间和引领职业的才能。

　　至于其他几家本乡布局该范畴的药企：恒瑞、齐鲁是正常的follow；开辟是AR按捺剂普鲁克胺的故事真实讲不下去了，不得不上AR PROTAC；海思科算是探究型，可是体量太小进展太慢（炒作PROOTAC很合适的一个标的）；其实还有一家中邮证券没掩盖到，便是诺诚健华，PROTAC的布局根本是跟着百济往前跑的，但公司根本没自动提。

　　不过，在医药出资的逻辑里，诱人的故事除了发明一个全新的需求，还有一种更舒畅的方法，去满意一个巨大的存量需求。

　　其实细心想想也是，PROTAC一个很大的特色在于口服化、长效化，但肿瘤患者要的不是更好的“用药需求”，要的是“猛药”：能快速缩小肿瘤体积的，哪怕副作用大点也无所谓。

　　但自免就不相同了。现在的自免商场存在一个巨大的断层：好药不便利，便利的药不够好。

　　幻想一下，假如你是一位需求终身用药的皮炎或风湿患者，摆在你面前有两个挑选：一是作用很好但每个月都要去医院打针（生物制剂）；二是作用一般但每天只需在家吞一片药（传统小分子药物）。绝大多数人会为了作用忍耐打针的苦楚。

　　这便是PROTAC技能在本身免疫疾病（自免）范畴叙述的中心故事——用口服的便利性，完成生物制剂般的作用。

　　以银屑病为例，2023年全球商场规模高达270亿美元，但口服药只占了9%。为什么？由于口服药作用打不过生物制剂。商场预测，假如能呈现作用比美打针的口服药，到2034年，口服药的市占率有望飙升至33%。这便是PROTAC切入的巨大增量空间。

　　在这个赛道上，其实只需求看懂两个靶点，就能捉住职业的主线。它们别离代表了对现有“药王”的应战和对广谱商场的通吃。STAT6：瞄准百亿单品Dupilumab

　　赛诺菲的Dupilumab（度普利尤单抗）是特应性皮炎范畴的肯定霸主。而Kymera公司的KT-621（STAT6降解剂）正试图建议应战。

　　这是一个掩盖特应性皮炎、类风湿关节炎、化脓性汗腺炎等多种疾病的大靶点，潜在患者超越1.4亿。 曾经的小分子药只能按捺IRAK4的“活性”，却去不掉它的“支架”（可以了解为它不仅能干坏事，还能帮坏人搭梯子）。PROTAC能把IRAK4连根拔起（一起消除激酶活性和支架功用），以此来完成更完全的抗炎作用。

　　PROTAC的故事，始于肿瘤，但或许将在本身免疫病范畴迎来真实的商业化迸发。

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